【諾貝爾醫學獎2025】揭秘免疫系統的「安保隊」：調節性T細胞與免疫耐受的世紀突破
2025年諾貝爾醫學獎：調節性T細胞與免疫耐受的重大發現
- Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell與Shimon Sakaguchi的發現，免疫系統如何避免攻擊自身組織。
- 他們的研究奠定了周邊免疫耐受的基礎，特別是調節性T細胞扮演「the Immune System’s Security Guards」角色，抑制有害免疫反應。
- 科學界對免疫機制的看法仍有討論，但這些發現已開啟癌症、自身免疫疾病與器官移植的新治療途徑，部分療法正進行臨床試驗。
得獎者簡介
Mary E. Brunkow現任職於美國系統生物學研究所（Institute for Systems Biology），Fred Ramsdell為免疫學專家，Shimon Sakaguchi則來自日本大阪大學。他們三人分享1100萬瑞典克朗獎金（約合新台幣3300萬元），表彰其在免疫耐受領域的貢獻。更多詳情可參考諾貝爾官網：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/summary/。
得獎原因概述
三位科學家發現了調節性T細胞（regulatory T cells）和Foxp3基因，這是免疫系統維持平衡的關鍵機制。免疫系統每天對抗入侵病原，但需避免誤攻自身細胞。中央免疫耐受在胸腺中淘汰有害T細胞，而周邊免疫耐受則由調節性T細胞負責，防止剩餘自體反應細胞引發問題。缺乏此機制，可能導致如IPEX症候群的嚴重疾病。這些發現不僅解釋了自身免疫疾病的成因，還為治療提供新方向，如促進調節性T細胞生長以抑制過度免疫反應。
對醫學的影響
他們的發現已應用於臨床，例如使用白介素-2（interleukin-2）刺激調節性T細胞，用於治療自身免疫疾病；或在癌症療法中，移除腫瘤周圍的調節性T細胞，讓殺手T細胞攻擊癌細胞。器官移植方面，則可強化耐受以減少排斥。雖然仍有挑戰，如確保療法不影響正常免疫功能，但這開啟了精準醫學的新時代。相關新聞可見路透社報導：https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/brunkow-ramsdell-sakaguchi-win-2025-nobel-medicine-prize-2025-10-06/。
免疫系統的挑戰與耐受機制
人體免疫系統就像一支訓練有素的軍隊，每天面對成千上萬的入侵者，如細菌、病毒或癌細胞。這些入侵者常偽裝成自身細胞，讓免疫系統難以辨識。為了避免「誤傷友軍」，免疫系統發展出「免疫耐受」（immune tolerance）的機制。這包括兩個層面：中央免疫耐受（central tolerance）和周邊免疫耐受。
中央免疫耐受發生在胸腺（thymus）中，那裡是T細胞（一種關鍵免疫細胞）的訓練營。胸腺會淘汰那些可能攻擊自身組織的自體反應T細胞。然而，並非所有有害T細胞都能被完全清除。有些會逃脫進入血液循環，這時就需要周邊免疫耐受來接手，確保這些「逃兵」不會引發混亂。三位得獎者的研究正聚焦於此，他們發現了調節性T細胞（regulatory T cells，簡稱Treg細胞），負責監控並抑制過度免疫反應。
缺乏周邊免疫耐受，可能導致自身免疫疾病，如紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎或糖尿病第一型。這些疾病影響全球數億人，造成器官損傷甚至死亡。得獎者的工作不僅解釋了為何多數人能維持免疫平衡，還為治療這些疾病提供了分子基礎。
Shimon Sakaguchi的發現：調節性T細胞的辨別
Shimon Sakaguchi教授，現年73歲，隸屬於日本大阪大學（Osaka University），自1980年代起致力於免疫耐受（immune tolerance）研究。當時，科學界普遍認為免疫耐受主要由中央機制（central tolerance）調控，但Sakaguchi透過小鼠實驗挑戰這一觀點，開啟了免疫學的新篇章。
在一個關鍵實驗中，Sakaguchi從新生小鼠移除胸腺（thymus），發現這些小鼠在出生三天後因免疫系統過度活躍而罹患自身免疫疾病（autoimmune diseases）。他進一步從基因相同的小鼠中分離T細胞，注入去胸腺小鼠，結果顯示某些T細胞能有效預防疾病發生。這一發現促使他推測免疫系統中存在一類「鎮壓者」細胞，負責調節免疫反應。
經過十年深入研究，Sakaguchi於1995年在《免疫學期刊》（The Journal of Immunology）發表論文，首次鑑定出一類新型T細胞：表面表現CD4和CD25蛋白的CD4+ CD25+ T細胞。他證實這些細胞能抑制其他T細胞攻擊自體組織，並將其命名為調節性T細胞（regulatory T cells, Treg cells）。這一突破性發現最初因與主流中央耐受理論相悖而備受質疑，但後續研究逐步驗證其關鍵角色。
2003年，Sakaguchi進一步揭示Foxp3基因作為調節性T細胞的「主控開關」。Foxp3作為轉錄因子（transcription factor），調控細胞發育與功能，確保調節性T細胞維持自體耐受（self-tolerance）。這一發現奠定了免疫耐受研究的重要基礎，相關細節可參考諾貝爾官方新聞稿：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/。
Mary E. Brunkow與Fred Ramsdell的貢獻：Foxp3基因的分子機制
Mary E. Brunkow博士，現年57歲，任職於美國系統生物學研究所（Institute for Systems Biology）；Fred Ramsdell博士，現年65歲，為免疫學領域資深研究者。兩人於2000年代初在華盛頓州博塞爾（Bothell, Washington）的Celltech Chiroscience公司（現隸屬UCB Pharma）合作，專注於自身免疫疾病（autoimmune diseases）藥物研發。
他們的研究聚焦於「scurfy小鼠」，一種1940年代於田納西州橡樹嶺（Oak Ridge, Tennessee）發現的變異小鼠株。這些雄性小鼠因X染色體突變，表現出皮膚鱗狀、脾臟與淋巴結腫大等症狀，並因T細胞攻擊自身器官，於數週內死亡，症狀類似人類自身免疫疾病。Brunkow與Ramsdell歷經數年，精確映射X染色體，將突變範圍縮小至約50萬個核苷酸，涵蓋20個潛在基因。透過比較健康與scurfy小鼠，他們鑑定出一個未知的叉頭盒基因（forkhead box gene），並命名為Foxp3。此基因作為轉錄因子（transcription factor），調控細胞發育相關基因的表達。
他們進一步推測Foxp3突變與人類X連鎖免疫失調症候群（immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome, IPEX）有關。IPEX症候群多見於男童，患者免疫系統攻擊腸道、皮膚及內分泌腺等器官，常於幼年夭折。Brunkow與Ramsdell收集全球患者樣本，於2001年在《自然遺傳學》（Nature Genetics）發表論文，證實人類FOXP3基因突變導致IPEX，與scurfy小鼠的分子機制一致，首次揭示調節性T細胞（regulatory T cells, Treg cells）功能障礙的分子基礎。
他們的發現與Shimon Sakaguchi教授的研究相輔相成，證實Foxp3突變導致調節性T細胞無法正常發育，進而破壞周邊免疫耐受（peripheral immune tolerance）。更多詳情可參考系統生物學研究所新聞：https://isbscience.org/news/press-release/isbs-dr-mary-brunkow-wins-2025-nobel-prize-in-physiology-or-medicine/。
對醫學與未來的影響
他們的發現不僅闡明免疫系統的平衡機制，更開啟了全新的治療領域。在自身免疫疾病（autoimmune diseases）治療方面，研究人員利用白介素-2（interleukin-2, IL-2）促進調節性T細胞（regulatory T cells, Treg cells）生長，已在臨床試驗中應用於治療X連鎖免疫失調症候群（immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome, IPEX）等疾病。另一策略是從患者體內提取調節性T細胞，在實驗室擴增後回輸，甚至修飾其表面抗體，以保護移植器官，降低排斥風險。
在癌症治療領域，策略則截然不同。腫瘤常招募調節性T細胞作為「免疫盾牌」，阻礙殺手T細胞（killer T cells）攻擊。科學家因此開發藥物移除這些盾牌，增強免疫療法（immunotherapy）效果，例如與檢查點抑制劑（checkpoint inhibitors）結合使用。目前多項臨床試驗正在進行，預計顯著提升癌症存活率。
在幹細胞移植與器官移植中，調節性T細胞可誘導免疫耐受（immune tolerance），有效預防移植物對宿主疾病（graft-versus-host disease, GVHD）。儘管挑戰仍存，如需確保療法不削弱對感染的防禦能力，這些進展已深刻改變醫學格局。
Key Citations:
